Учёным удалось обратить вспять процессы старения — Бостонский биотехнологический стартап Life Biosciences сообщил о начале клинических испытаний препарата ER-100 для омоложения клеток. Первому пациенту с глаукомой ввели экспериментальное средство, технология которого основана на открытии лауреата Нобелевской премии Синъи Яманаки. Он доказал, что взрослые клетки можно омолаживать с помощью набора белков. В интервью RT российские учёные объяснили, как работает эта технология, каковы её перспективы и ограничения, а также обсудили возможные риски применения нового препарата.
- Gettyimages.ru
— Первый пациент получил инъекцию препарата, способного перепрограммировать клетки и лечить возрастные заболевания. Экспериментальное вещество ER-100 ввели в глаз пациента с глаукомой. Какие результаты ждут учёные от этих испытаний?
Руководитель отдела разработки «Национального центра генетических исследований», доверенный эксперт HealthNet Валерий Полуновский:
— Разработка имеет под собой серьёзную научную основу: за открытие этого механизма была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2012 году. Сегодня технология эпигенетического перепрограммирования клеток хорошо изучена на животных моделях, но путь от успешных экспериментов до клинически эффективного препарата для человека требует ещё много работы.
Пока препарат проходит первую фазу клинических испытаний, цель которой — доказать безопасность подхода для людей. Важно выяснить, как переносится препарат и не вызывает ли он новообразований.
Исследование эффективности — это следующий этап. Тем не менее, успешный переход от модельных организмов к человеку может и не состояться из-за разницы в работе иммунных систем или из-за особенностей клеточных сигналов.
- Gettyimages.ru
— Что происходит в клетке, когда её эпигенетически перепрограммируют?
— Каждая клетка нашего организма имеет примерно одинаковую по своей последовательности ДНК, кроме некоторых клеток иммунной системы. Однако клетки отличаются друг от друга благодаря определённым меткам в геноме, которые дают информацию, каким конкретно генам работать, а каким — нет.
С возрастом эти метки могут накапливаться неправильно, в результате чего могут отключаться гены, необходимые для нормальной работы клетки. Тогда её эпигенетический возраст увеличивается, функции постепенно нарушаются и клетка начинает стареть.
Технология перепрограммирования не влияет на саму последовательность ДНК, однако даёт сигналы к сбросу лишних меток с помощью специальных белков, возвращая работу генов в раннее, более молодое состояние.
— Известно, что ER-100 основан на использовании факторов Яманаки — белков, которые могут омолаживать клетки. Почему в препарате задействованы только три из четырёх факторов?
— Классический набор факторов Яманаки действительно состоит из четырёх генов, кодирующих регуляторные белки: Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc. Все они участвуют в перепрограммировании клеток.
Исключение четвёртого фактора (c-Myc) связано с тем, что этот белок является онкогеном и переводит клетку на более раннюю стадию развития — в стволовую недифференцированную клетку. Избыточный рост клеток на ранних стадиях может привести к образованию доброкачественных, бесконтрольно делящихся опухолевых клеток.
Оставив только три фактора (OSK), разработчики препарата добиваются частичного перепрограммирования. Клетка омолаживается, но сохраняет свою дифференцировку. Таким образом, например, клетка зрительного нерва остаётся клеткой зрительного нерва, а не превращается в стволовую или опухолевую.
- Gettyimages.ru
— Насколько реально эпигенетически омолодить один орган, в данном случае глаза?
—Используя эту технологию, можно омолодить только конкретную ткань или группу клеток, а не весь орган целиком. Но в этом и заключается решение конкретной проблемы и лечение заболеваний. Глаз в этом смысле наиболее удачный орган для испытаний, поскольку он достаточно изолирован и является иммунопривилегированным, то есть здесь иммунная система менее активно реагирует на изменения и не будет атаковать собственные обновлённые клетки.
Также возможен неинвазивный контроль лечения с помощью офтальмологических процедур. Кроме того, если процесс пойдёт не по плану, последствия ограничатся одним органом, а не затронут жизненно важные системы, такие как печень или сердце.
— Какие риски есть у этой технологии омоложения?
Младший научный сотрудник НИИ МКМ РУДН Маргарита Шеденкова:
— Любое вмешательство в генетический код клеток сопряжено с рядом серьёзных рисков, которые необходимо учитывать на этапе клинических исследований.
Один из них — это воспаление. Оно может возникнуть как из-за самой инъекции, так и из-за доставки генетического материала в клетки, особенно при использовании вирусных векторов. В данном случае применяется аденовирусный вектор, несущий гены трёх транскрипционных факторов (белков, отвечающих за считывание информации ДНК. — RT.). И хотя использование вируса теоретически может спровоцировать иммунный ответ, разработчики уверяют, что конструкция вектора безопасна и исключает риск инфекций. К тому же подобные системы уже применяются в зарегистрированных генных препаратах.
Младший научный сотрудник НИИ МКМ РУДН Анастасия Судьина:
— Также существует риск развития опухолей. Процедура омоложения клеток (дедифференцировка в стволовое состояние) сама по себе может нарушить контроль над делением клеток, причём особенно уязвимыми считаются клетки, подвергшиеся воздействию знаменитых факторов Яманаки.
Однако разработчики отметили, что не наблюдали онкологическую трансформацию у мышей, получивших такую терапию. Кроме того, участников исследования будут наблюдать в течение пяти лет, чтобы оценить долгосрочную безопасность технологии.
- Gettyimages.ru
— Что происходит с клеткой дальше, особенно, если она находится в стареющем организме, не произойдёт ли «откат» до естественных «настроек»?
М.Ш.: Пока учёные не могут дать окончательный ответ на этот вопрос. Предполагалось, что факторы OSK будут возвращать клетки сетчатки в стволовоподобное состояние, однако в экспериментах на мышах этого не произошло. Вместо этого учёные наблюдали регенерацию отростков нейронов и эффект омоложения стареющих клеток. Феномен действительно уникальный, но разработчики пока не представили точного молекулярного механизма этого процесса.
Тем не менее эксперименты подтвердили долгосрочный положительный эффект на молодых особях и на взрослых мышах с глаукомой. А вот на пожилых животных результат был выражен слабее. Исследователи предположили, что причина в возрастном снижении количества клеток сетчатки, способных к эпигенетической перестройке.
Также учёные выяснили, что эффект омоложения имеет ограниченный срок действия. После резкой отмены терапии у мышей наблюдалось ухудшение состояния сетчатки по сравнению с группой, продолжавшей получать лечение. Это говорит о том, что клетки постепенно возвращаются к исходному состоянию под влиянием стареющего микроокружения ткани, поэтому сейчас можно говорить лишь о краткосрочных результатах. Как технология проявит себя через пять и более лет, пока неизвестно.
— Главная проблема старения — это недостаточно эффективное обновление клеток. Решит ли проблему омоложение имеющихся клеток, начнётся ли в тканях более интенсивный апоптоз?
А.С.: В норме обновление тканей обеспечивается двумя процессами: гибелью старых клеток и появлением новых из стволовых или прогениторных клеток (клеток-предшественников). С возрастом этот механизм даёт сбой — стволовые клетки истощаются, а их функция нарушается. Кроме того, старые повреждённые клетки нередко приобретают способность уклоняться от апоптоза, накапливаясь в организме. Такие клетки не просто занимают место, а активно провоцируют преждевременное старение соседних тканей и поддерживают хроническое воспаление.
Технология OSK предлагает принципиально иной подход. Она не уничтожает старые клетки и не стимулирует их апоптоз, а частично восстанавливает их функции.
В клетках восстанавливается эпигенетический профиль, активируются механизмы репарации ДНК и нормализуется метаболизм. То есть клетка, по сути, начинает функционировать как молодая.
Можно предположить, что интенсивность апоптоза снизится, ведь клетки перестанут накапливать критические повреждения, которые обычно служат сигналом к их гибели.
- Сгенерировано с помощью ИИ
М.Ш: Однако важно понимать, что это не естественное обновление ткани. Классическое обновление предполагает радикальную стратегию «удалить старое — создать новое», в то время как технология OSK предлагает не замену, а ремонт существующих клеток. Омоложение имеющихся структур не решает проблему обновления напрямую, но компенсирует этот недостаток, продлевая жизнь и функциональность работающих клеток.
Более того, появление биологически молодых клеток может улучшить микроокружение ткани и косвенно реактивировать спящие стволовые клетки, стимулируя естественные процессы регенерации.
— Ведутся ли в России исследования в области клеточного перепрограммирования и технологий борьбы со старением?
А.С.: В России такие исследования ведутся и сейчас они находятся на стадии доклинических разработок. Так, консорциум «Активное долголетие» разрабатывает собственную технологию на основе факторов Яманаки. В проект входят компания «ИННОВВИТА» и научные коллективы из Волгоградского государственного медицинского университета (ВолгГМУ), МГУ и РУДН. И в марте сообщалось, что учёные воспроизвели редкие плазмиды факторов Яманаки — они применяются для перепрограммирования зрелых стволовых клеток в более молодое состояние.
